代謝免疫學(Immunometabolism)是在代謝和免疫相互聯系的基礎上研究免疫與代謝之間相互作用的途徑、模式及其調控的一門新興學科。自2011年2月，《Nat Rev Immunol》雜志在評論中第一次提出了代謝免疫學的概念，代謝免疫學作為現代醫學一個新興的領域正式走入了人們的視野，目前已經是國際上研究的熱點。
免疫細胞不同的工作模式對營養代謝狀態具有非常重要的影響。在生命過程中，機體和病原體不斷斗爭的過程可以說伴隨始終，免疫細胞為了能更好地應對不同種類、部位和規模的病原體入侵，常常要變換不同的工作模式。在生理情況下，免疫系統的作用往往也是潛在的，免疫細胞的數量相對恒定，絕大多數免疫細胞處于休止和靜息狀態。依靠皮膚、黏膜及纖毛、汗液、益生菌等防御機制，大部分病原體被清除，少數逃脫者也可以被組織中的巨噬細胞吞噬。然而，面對更嚴重的感染或其他應激情況，不同種類、不同部位的免疫細胞往往要經歷不同程度的激活和增殖過程。在這個過程中，無論是免疫細胞的活化、轉運，還是免疫細胞的大量增殖，都需要消耗更多的能量和營養物質。相對來說，免疫細胞的活化需要機體更多地采取分解代謝來提供活化所必需的能量，免疫細胞的增殖又是一個以合成代謝為主的過程，這同樣需要機體提供大量的營養物質。同病原體作戰的迫切需要促使機體的代謝狀態從生理狀態向更適合免疫細胞所需要的方向轉變，這一切改變的過程都是在機體精密而有序的調控下進行的，其中免疫與代謝系統之間密切而協同的相互作用和信號轉導就成了免疫細胞有效發揮作用和機體生存的關鍵。
淋巴細胞代謝與免疫的相互作用
自身代謝重新編程研究表明，淋巴細胞從靜息狀態到活化狀態需要淋巴細胞自身代謝重新編程的過程。刺激淋巴細胞從休止期進入活化狀態的過程需要大量的ATP、核苷酸、脂質和氨基酸等營養物質來支持其快速激活，而糖酵解這種代謝模式可以快速提供ATP，合成足夠的淋巴細胞活化過程中所必需的營養物質，從而保證其順利活化，使其發揮正常功能[2]，這迫使淋巴細胞的代謝從糖有氧氧化為主的代謝模式轉變成以糖酵解方式為主的代謝模式。
目前發現促進T淋巴細胞糖酵解的第一個關鍵信號轉導途徑是：PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)/Akt(蛋白激酶B)/mTOR(雷帕霉素靶蛋白)途徑，該途徑在免疫細胞活化的過程中被廣泛地激活[3]。PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活能夠促進葡萄糖轉運到細胞表面進行葡萄糖攝取和糖酵解[4]。研究發現PI3K參與糖轉運與催化亞基p85[5]及調節亞基p110[6]有關。Akt通過靶蛋白FOXO1[7]、GSK-3[8]參與糖代謝調節。mTOR信號轉導通路可通過PI3K從生長因子接收輸入信號激活Akt，激活mTORC1[9]，參與糖脂代謝。如果mTORC1被抑制，T細胞就不能進行有氧糖酵解，成為失能T細胞。與PI3K/Akt/mTOR信號通路相對應，5'AMP活化的蛋白激酶(AMPK)能抑制mTORC1，發揮免疫抑制作用。同時，它能促進葡萄糖和脂質氧化，抑制體脂沉積，對代謝過程產生影響。在肥胖和慢性疾病的情況下，AMPK是代謝與免疫相互作用過程中的關鍵因子。經典降糖藥物二甲雙胍是AMPK激活劑，研究表明它可能是直接作用于免疫細胞的代謝過程而不是通過它對代謝總的影響才改善了代謝綜合征的臨床癥狀，它在調節T細胞活化以及維持代謝和免疫穩態中的重要作用還值得深入研究[1]。
促進T淋巴細胞糖酵解第二個關鍵的途徑是致癌轉錄因子c-Myc途徑。c-Myc是誘導糖酵解的必需基因，它在T細胞活化時迅速上調表達[10]，它可調節GLUT1等因子的表達，使得細胞在有氧環境下糖酵解依然增強。c-Myc 活化還可增加谷氨酰胺代謝酶轉運體表達，促進免疫細胞增殖[10]。c-Myc是免疫細胞活化時調節代謝通路適應免疫細胞需求的關鍵因子[1]，c-Myc 缺失的T細胞則不能生長和分化[10]。
促進T淋巴細胞糖酵解第三個關鍵的途徑是核受體家族，包括過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、肝臟X受體(LXR)以及雌激素相關受體α(ERRα)， 它們都在淋巴細胞代謝調節中起重要作用。PPAR是配體激活的轉錄因子，它有3種亞型，即PPARα、PPARβ/δ和PPARγ。PPAR可以通過誘導脂肪酸氧化限速酶小鼠肉堿軟脂酰基轉移酶1a(CPT1a)促進脂質代謝，PPARγ激動劑已經廣泛用于臨床代謝性疾病，研究表明其可以抑制巨噬細胞和T淋巴細胞的激活，減少炎性細胞因子的生成，具有代謝與免疫的雙重效應[1]。
巨噬細胞代謝與免疫的相互作用
巨噬細胞是具有較強吞噬能力并可作為抗原提呈細胞的一類細胞。它在LPS、IL-4和IL-13等不同的刺激下可極化成經典活化巨噬細胞(M1型巨噬細胞)或替代性活化巨噬細胞(M2型巨噬細胞)。M1型巨噬細胞能促進炎癥效應，可加強對病原微生物感染的防御，然而，過度的炎癥又可能對自身細胞產生損傷，對組織修復不利；M2型巨噬細胞與M1型巨噬細胞相反，具有抑炎效應，在組織重塑、修復、傷口愈合中發揮重要作用[11]。
不同種類糖代謝模式對巨噬細胞極化也具有不同影響，M1型巨噬細胞依靠糖酵解、戊糖磷酸代謝為其供能。M2型巨噬細胞則以氧化磷酸化為其供能。反過來，M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞又都能影響胰島素敏感性，進而影響糖代謝[11，12]。
樹突狀細胞代謝與免疫的相互作用
樹突狀細胞對于糖代謝的影響主要體現在表達誘導型一氧化氮合酶(iNOS)的炎性樹突狀細胞方面，在LPS的刺激下樹突狀細胞能夠增加iNOS表達，誘導合成內源性NO抑制電子傳遞鏈進而抑制線粒體氧化磷酸化使得細胞糖酵解增加，以保持細胞內ATP 水平[13]。ω-3多不飽和脂肪酸在體外可以抑制樹突狀細胞免疫表型的表達和細胞因子的釋放，降低其刺激T細胞增殖的能力。而不飽和脂肪酸代謝產物前列腺素，低濃度時可調控成熟樹突狀細胞上調共刺激分子和促炎細胞因子的表達，而在較高濃度的時候則抑制表達[14]。
目前，關于代謝免疫學的研究多集中在基礎醫學和信號通路方面，但它是一個全新的領域，開辟了一個通過調控免疫功能來認識和治療全球流行的代謝性疾病的嶄新方向。雖然代謝免疫學仍然存在很多令人困惑的問題，但是解決這些問題有可能對糖尿病、癌癥、心血管疾病等影響廣泛的疾病病理機制提供新的理解，開辟新的治療途徑。代謝免疫學的全新時代正在到來。
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整理自劉震超等《代謝免疫學：新興的前沿》
