Triumvira Immunologics是一家私營生物制藥公司，致力于開發一種工程T細胞攻擊腫瘤的新平臺，于2019年5月1日同時向FDA和加拿大衛生部的CTA提交IND申請，計劃啟動TAC01-CD19的第1/2階段人體試驗。

 

     TAC-01CD19是一種新型基因工程T細胞治療產品，用于在復發/難治性大B細胞患者中靶向CD-19淋巴瘤（TACTIC-19）。該產品包含通過慢病毒轉導進行基因工程改造以表達CD19 T細胞抗原偶聯劑（TAC）的自體T細胞。臨床前數據表明，TAC01-CD19具有高效且副作用最小的潛力。

 

      盡管使用現有批準的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）對血液腫瘤產生了功效，但由于CAR-T毒性很大且對CAR-T治療有效的腫瘤類型有限，在實體腫瘤中仍存在顯著的未滿足醫療需求。Triumvira正在開發一種專有的T細胞抗原偶聯劑（TAC）技術平臺，該平臺在生物學上與CAR-T不同，并有可能成為應對這些挑戰的下一代解決方案。

 

      TAC技術是一種通過選擇天然T細胞受體（TCR）來遺傳修飾T細胞并將這些T細胞重定向至靶向癌抗原的新方法。TAC01-CD19是Triumvira針對實體瘤和血液系統惡性腫瘤的幾個TAC計劃的主要計劃。

 

過繼性免疫療法將白細胞重新定向為攻擊癌癥

 

過繼免疫療法通過以下方式實現：

（i）從患者中提取T細胞

（ii）用T細胞抗原偶聯劑（TAC）進行細胞基因工程，TAC是一種將T細胞選擇性地引導至腫瘤細胞的分子構建體

（iii）在實驗室中擴增工程化T細胞

（iv）重新給予患者，其中這些TAC-T細胞將發現并結合癌細胞，然后將其破壞。

 

TAC技術建立在免疫T細胞生物學的最新發現的基礎上，并且有可能產生比現有T細胞方法更有效和更安全的療法。

 

 

TAC技術旨在利用天然免疫防疫機制

 

      TAC技術旨在利用天然免疫防御機制——T細胞，T細胞是一種白血球，對于消除健康人體內的異常細胞和癌細胞至關重要。在癌癥患者中，這些T細胞經常不能識別或有效地進行癌細胞的消除。

 

      TAC是包含多個蛋白質結構域的雜合分子，將腫瘤靶向能力與T細胞自身的激活機制相結合。一旦整合到源自患者的T細胞中，一個結構域通過結合腫瘤特異性靶標促進腫瘤細胞被識別，第二個結構域將TAC分子連接到內源性天然T細胞受體（TCR）。TAC分子通過CD4共受體結構域錨定在膜中，這為TAC增加了共同受體功能。通過腫瘤靶標和TCR結合能力以及共同受體整合的組合，TAC誘導TCR信號傳導途徑的天然活化，并因此誘導T細胞介導的腫瘤細胞殺傷。

 

 

更安全，更有效的T細胞療法

 

      由于TAC本身不具有任何信號傳導能力，因此T細胞活化僅由內源性天然TCR介導。TAC利用完整的T細胞抗癌潛力，同時保留細胞的自然控制和安全機制。TAC分子可以通過特定的腫瘤靶標和其他細胞外或細胞內部分進行定制，為特定腫瘤類型進行優化和微調。TAC目前正在開發用于自體（患者衍生）應用的潛力，并且是具有同種異體（“現成的”，供體衍生的）應用的潛力。

 

TAC技術在臨床前模型中表現出優勢

 

      Triumvira在臨床前研究中對TAC技術進行了廣泛測試，并證明TAC-T細胞相比CAR-Ts來說，可以攜帶記憶T細胞標記，并有效侵入實體瘤。這些特征有助于完全消除實體瘤，并且在體內沒有毒性。

 

 

現有的工程化T細胞療法受到識別、激活或信號傳導問題的阻礙

 

      雖然CAR-T方法對血液系統惡性腫瘤非常有效，但它們未能在實體腫瘤中產生良好結果，并且通常受到嚴重/致死毒性的阻礙。這些臨床結果可能是由于CAR提供的是非天然信號。CAR的非天然信號傳導性質導致不受控制的T細胞活化，隨后在實體瘤的惡性腫瘤微環境中快速耗盡。

 

      TCR方法使T細胞能夠鑒定所選靶標并使用天然信號傳導，這在實體瘤中可能是優選的，并且已經證明了一些針對實體瘤的臨床活性。然而，TCR提供有限的腫瘤細胞識別，因為其依賴于主要組織相容性復合物（MHC）結合，其在癌細胞中經常不存在或下調。

 

TAC優于CAR和TCR方法的競爭優勢

 

 

      TAC代表了CAR和TCR方法的重大進步，因為TAC（i）能夠更有選擇性地識別腫瘤細胞，（ii）通過天然TCR激活T細胞，利用天然活化和調節機制，以及（iii）缺乏強直性信號，因此T記憶細胞持續存在(而不是耗盡)。因此，TAC工程T細胞有望誘導一種可控的腫瘤特異性反應，降低毒性，消除實體腫瘤。

 

關于Triumvira Immunologics

 

Triumvira Immunologics是一家免疫治療公司，由McMaster大學和Bloom Burton＆Co。的Jonathan Bramson博士于2015年共同創立，旨在開發比現有基因更安全，更有效的新型T細胞療法治療癌癥，包括嵌合抗原受體（CAR）和工程化T細胞受體（TCR）治療。專有的T細胞抗原偶聯劑（TAC）技術可以培養完整的天然T細胞受體，并且不受主要組織相容性復合物（MHC）的影響，可以為更廣泛的實體或液體惡性腫瘤和疾病患者開發更好的治療方法。

研發管線

轉自醫麥客（原創：楊姍琳）